[논문소개] Psychedelics(환각제)가 사회적 보상 학습을 가능케 한다?

예전 신경가소성과 우울증 사이의 관계에 대한 기사를 읽고 글을 남긴 적 있다.

 

https://mons1220.tistory.com/240

[행복] 케타민(Ketamine)의 우울증 완화 효과

 

대충 요약해 보자면, ketamine이라는 환각성 약물에 의해 증가한 신경가소성이 우울증 환자들에게 효과적일 수 있다는 이야기.

 

최근, 또 흥미로운 기사를 접했다. 환각제가 쥐(mouse)의 사회적 보상 학습에 작용할 수 있다는 것.

 

"Timing is key for behavioural benefits of psychedelics"

 

이 연구에서 주목한 쥐의 사회적 보상 학습은 대략 이렇다. 서로 다른 둥지가 놓인 두 개의 chamber를 마련하고, 각각의 둥지에 대해 다른 쥐들과 함께 있는 경험, 그리고 고립된 경험을 심는다. 그리고 나서 쥐가 어느 chamber를 더 선호하는지 chamber를 서성이는 시간을 통해 측정한다. 만약, 사회적 경험이 학습되었다면 아마도 다른 쥐들과 함께 했던 경험이 있는 둥지가 있는 chamber를 더 선호할 것이다.

 

어린 쥐의 경우 이런 사회적 보상학습이 잘 이루어지는데, 어른 쥐는 잘 안 이루어진다고 한다. 8세가 지나면 친사회 선호성이 감소하는 경향이 있다고..

 

그런데, 환각제를 투여하면 어른쥐의 경우에도 사회적 보상학습이 이루어질 수 있다고 한다. 뇌 가소성이 사회적 보상학습과 관련된 것일 수 있다는 것.

 

이러한 효과는 다양한 환각제(ketamine, psilocybin, LSD, ibogaine)에서 모두 유효했다고 한다. 다만 효과가 나타나는 시간이 각기 달랐는데, 이는 사람에게서 나타나는 각 약물의 acute effect (급성 효과) 시간과 얼추 비슷했다고.

 

그런데 이 환각제들은 모두 결합하는 수용체가 다르고, 그 효과와 역학이 크게 다르다. 그래서 반응시간도 90분에서 16시간 이상으로 크게 다르다고. 그런데 비록 약물의 작용시간은 달랐지만, 일단 약물의 효과가 있는 상태에서 사회적 보상 학습이 이루어지는 효과는 같았다고 한다. 따라서 이는 수용체나 세부 약물 역학이 요인이라기 보다는, 이들에 의해 공통적으로 이루어질 수 있는 현상을 살펴볼 필요가 있다는 논리다.

 

이를 뒷받침할 하나의 가설로, 환각제가 시냅스 배선을 직접 변경하지 않을지도 모르지만, 신경 전달 물질에 의해 시냅스가 자극되면 뉴런 간의 신호 강도가 변할 수 있다는 가설이 있다. 이러한 현상을 metaplasticity 라고 부른다고 한다.

 

세부적으로는 뇌의 측좌핵 영역에서 옥시토신에 의존한 metaplasticity가 조건에 따라 장소를 선호하는 사회적 보상과 관련이 있다고 알려져 있는데, 환각제를 활용한 쥐의 경우 바로 이 옥시토신에 의존적인 metaplasticity의 징후가 확인된다고 한다.

 

또, 측좌핵 뉴런의 RNA 시퀀싱 결과는, 환각제 투여시 extracellular matrix라는 시냅스를 포함한 뉴런을 둘러싸고 지원하는 단백질/분자 네트워크의 유전자 발현이 증가한다는 걸 보였다고 한다. 이 매트릭스의 재구성이 신경가소성을 가능케 하는데, 환각제의 작용의 기초가 바로 이러한 메커니즘일 수 있다는 점을 생각해볼 수 있다고...

 

여튼 종합하자면, 환각제는 약물이 작용하는 타이밍과, 그것으로부터 유도된 metaplasticity가 환각제가 유발하는 뇌 가소성의 핵심 메커니즘일 수 있다는 것. 

 

아직 여러가지 세부 메커니즘이 알려져 있지 않고, metaplasticity가 지배적인 메커니즘인지도 확인이 필요한 단계라고 한다. 그런데 만약에 metaplasticity 자체가 쥐의 사회적 보상 학습의 주요 메커니즘이었다면, 기존의 환각제를 모사한 비환각성 유사체를 통한 정신질환의 치료가 효과를 보지 못할 수 있다고 한다. 환각이라는 게 좋은 것만은 아니니까, 환각을 유발하지 않도록 비환각성 유사체를 투여해서 치료해보자는 움직임이 있었나 보다. 그런데 치료에 세부 메커니즘이 중요한 게 아니라 이로 인해 발생하는 환각? 같은게 중요하다면 이 효과를 없앤 약물이 효과가 없지 않겠냐 하는 논리로 보인다.

 

 

Plasticity가 depression과 관련되었다는 이야기는 여기저기서 주워들었지만, 사회적 보상 학습과 관련이 있다는 연구 보고는 처음 접한 것 같다. 만약에 환각제를 통한 학습이 아니라면, 스스로 약간의 환각 상태가 된다거나 하는 식으로 사회적 보상을 학습하는걸까? 사람은 각종 환각 물질과 함께 사회적 동물로 더 크게 발돋음 하게 된걸까? 뭐 이런 초보자의 질문들을 던져보게 된다. 

 

물론 기사 마지막에서도 언급했듯이, 환각제는 중독 작용도 있으니 좋은 것만은 아닌 걸로...